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光免疫療法的發現及免疫機制

日本就醫網 2020-04-15 10:57:23發布

免疫療法(photo-immunotherapy;PIT)是光動力療法(photo-dynamictherapy;PDT)和免疫療法兩者結合的治療方法。截至2020年3月份,以局部復發頭頸部腺癌患者為治療對象的第Ⅲ期臨床試驗已經啟動,期待盡快獲得批準。

北海道大學大學院藥學研究院生體分析化學研究室教授--小川美香子在2月22日舉行的第17屆日本免疫治療學會上,就光免疫療法的發現經過及其治療機制做了詳細的解說。

光免疫療法:癌細胞與光敏劑結合后照射近紅外線,癌細胞會被破壞

光免疫療法的發現可以追溯到2009年。當時,小川美香子教授在美國國立衛生研究所(NIH)主任研究員小林久隆領銜的團隊中研究時發現:在使用酞菁類光敏劑檢測癌細胞時,癌細胞會體積增大,繼而破損死亡。

酞菁是結構類似卟啉的一種穩定型化合物,耐光性高,不易褪色。因其具有出色的耐久性,被用于新干線列車的涂料或CD光盤的涂層等。光免疫療法使用的是高水溶性的酞硅菁,它是由表皮生長因子受體(EGFR)抗體和IR700結合生成的抗體-IR700復合物。當抗體-IR700復合物和癌細胞結合后照射近紅外線(NIR)會生成細胞毒性,不結合則不會生成毒性。小鼠實驗結果顯示:癌細胞在與抗體-IR700復合物結合后,照射近紅外線一次,癌細胞會壞死;反復照射后效果更加顯著。即癌細胞與抗體-IR700復合物反復結合,反復照射近紅外線后可以導致癌組織的深度壞死。

2019年的美國臨床腫瘤協會(ASCO2019)公布了以30例局部復發頭頸部癌患者為研究對象的第Ⅱa期臨床試驗的結果。結果顯示:奏效率43%,完全奏效4例(13%),部分奏效9例(30%)。無進展生存期中位數5.2個月??偵嫫谥形粩?.3個月。發生嚴重不良反應事件13例(43.3%),其中光免疫治療相關3例。

物理/化學變化可加速破壞癌細胞

關于光免疫療法的免疫機制,小川教授強調:免疫療法的發現純屬偶然,為了今后的藥物研發,有必要明確破壞細胞的機制以及光敏性藥物的性質。經試驗發現:

1. 光免疫療法在4℃的環境下,仍然可以發揮和在37℃環境下相同的抗腫瘤效果;

2. 光免疫療法只破壞HER2陽性細胞,而不會傷及鄰近的HER2陰性細胞,具有明顯的細胞特異性。對正常細胞影響甚微。

另外,三維定量相位顯微鏡成像的結果顯示:即使加入被氧化的光三氮化鈉(NaN3),癌細胞仍然會膨脹,破損。對此現象可以解釋為:光免疫療法與通過活性氧破壞癌細胞的光動力治療(PDF)擁有不同機制。

而且由于以下3點:

1. 即使停止近紅外線(NIR)照射,細胞仍然會繼續膨脹。

2. 剛剛被近紅外線(NIR)照射后的細胞膜損傷非常微小,水或負離子那樣的小分子才能通過。

3. NA離子在進入細胞內部后,細胞被破壞。

光免疫療法的作用機制被假定為:近紅外線(NIR)照射光敏劑后,細胞膜發生微小損傷。滲透壓或負離子失衡導致細胞內水分被榨取后,細胞膨脹而壞死。測試中放入放射性物質后,細胞內水分被榨取,培養液中滲透壓上升,導致細胞萎縮。

以上種種跡象表明了以下這些光免疫療法的機制:

1. 光敏劑與癌細胞結合后照射近紅外線,細胞膜瞬間破損。

2. 細胞內水分被抽干后,癌細胞會膨脹。

3. 細胞膜破裂后直至凋亡。

另外,細胞膜瞬間被破壞的機制也被賦予了以下說明:即光敏劑被近紅外線照射后,化學結構發生了變化,在細胞膜表面生成不溶水的凝集體,切斷了肌動蛋白纖維,從而導致細胞膜損傷。

光免疫療法可誘導免疫原性細胞死亡

小川美香子教授還提示了光免疫療法的另外一個重要特征:「光免疫療法」可誘導免疫原性細胞死亡。

光免疫治療后,以下標志物的出現都證實了這一點。

1. CRT / HSP 70 / HSP90的表達(免疫原性細胞死亡)

2. ATP、HMGB1的表達(在抗腫瘤免疫的確立和免疫記憶中有重要地位)

3. CD80,CD86, IL-12, HLA-DR,CD40的表達(成熟樹狀細胞的標志)

小林久隆教授還做了如下報告:小鼠試驗中,通過免疫原性細胞死亡的介入,在向幼稚T細胞的抗原呈現中顯示,貪食腫瘤特意抗原的成熟樹狀細胞會誘導細胞毒性T淋巴細胞的分化,增殖。再結合抗PD-1抗體的全身治療,除了照射部位,遠端腫瘤也會顯示抗腫瘤活性,即遠端效果。

最后,小川美香子教授總結了光免疫療法的機制:與光動力治療不同,光免疫療法以物理/化學變化為起點而非階梯式氧化反應,可迅速引起細胞死亡。細胞膜被破壞后,免疫原性細胞死亡會引起細胞調亡,腫瘤免疫被活化。

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