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日本專家談被嚴重誤解的促進骨形成藥物

日本就醫網 2020-05-29 07:41:35發布



東京腦神經中心 整形外科脊椎外科主任

川口 浩(かわぐち ひろし)

長期從事臨床骨骼研究。

2009年美國整形外科學會(AAOS)最高獎的首位亞洲獲得者。

2011年美國骨代謝學會(ASBMR)Translational Research期刊Lawrence G.Raisz Award最高榮譽獲得者。

【研究背景】:患者一骨折就使用促進骨形成藥物

人體骨骼的新陳代謝既有骨吸收,也有骨形成。通常,大約在1~4年的周期中,人體的骨骼會被“重塑”一次。

骨吸收和骨形成相互聯動。骨吸收降低時,骨形成也會降低;骨吸收增加時,骨形成也會增加。兩者的動態平衡維持正常骨骼結構和骨密度。當兩者的平衡狀態被打破時,也就是說,當骨吸收增加,超出骨形成時,會發生骨質疏松。由于該聯動機制的存在,不會出現骨形成增加,而骨吸收下降的情況。

治療骨質疏松的藥物大致分“抑制骨吸收藥物”和“促進骨形成藥物”兩大類。

抑制骨吸收藥物,會同時降低骨吸收和骨形成(骨代謝低),通過降低骨形成來降低骨吸收的治療藥物。比如雙磷酸鹽類, 地諾單抗(商品名:博力加)等。

促進骨形成藥物,會同時增加骨形成和骨吸收(骨代謝高),通過增加骨吸收來促進骨形成的治療藥物。如特立帕肽(商品名復泰奧),Evenity(Romosozuma)等。

從這個藥理機制上,我們可以將抑制骨吸收藥物稱為“骨轉換抑制劑”,促進骨形成藥物為“骨轉換增強劑”。

在選擇治療骨質疏松藥物時,患者們都很茫然,困惑。最常見的錯誤就是,低轉換型骨質疏松患者使用進骨形成藥物,而高轉換型骨質疏松患者使用抑制骨吸收藥物。這個想法是非常危險的!

骨骼的代謝狀態,通過檢測血液或尿液中骨代謝標志物來推斷。但骨代謝標志物的參考數值并非正常值。也就是說,骨代謝指標不能夠作為所有患者的標準指標。只能作為監測和隨訪的參考,反映治療藥物的療效以及患者病情的發展

而且,治療骨質疏松的藥物只是一種“骨重塑”調節劑,而非“生骨”調節劑。即,不調節

骨骼生長期,成長期和治療骨折過程中的軟骨固化。

此次我們談論的話題:促進骨形成藥物能否改善骨折或截骨手術后的恢復?

通常,由于骨質疏松發生骨折時,患者們都會促進骨形成藥物,而非抑制骨吸收藥物。實際上,制藥公司也正在積極進行多種臨床試驗,目的是擴大促進骨形成藥物用于骨折愈合和脊柱融合的適用癥。

為了驗證這個主題,我們進行了一項試驗,研究新型促進骨形成藥物Evenity(Romosozuma)對于股骨頸骨折術后愈合的影響。結果顯示,我們對此有著很大的誤解。

研究要點:無證據表明Romosozuma能改善骨折治療效果

一項針對332位股骨轉子間骨折行切開復位內固定術患者的雙盲,安慰劑對照試驗。從臨床研究和影像學的角度測試了Romosozumab促進骨折愈合的作用。 主要終點是分析患者在骨折治療的6~20個星期中,步行功能timed up & go(TUG)的改善程度。

結果顯示:Romosozumab組243人(70mg:60人、140mg:93人、210mg:90人);安慰劑組89人,兩個組的TUG分數都有所改善,但并沒有顯著差別。

髖關節放射學聯合評分(RUSH)中,兩組也都有改善,但也沒有顯著差別。

即,Romosozumab的整體安全性和耐藥性與安慰劑相當。

川口主任提示:“促進骨形成 ”與 “促進骨愈合” 不是一回事!

在瑞典進行的一項非常著名的研究,旨在擴大促進骨形成藥物特立帕肽用于骨折治愈適用癥的臨床試驗。試驗中患者為橈骨遠端骨折。

很遺憾,該試驗結果并未顯示該藥物的劑量依賴性(根據劑量調整提高療效)。(J Bone Miner Res 2010;25:404-414)。

之后,也進行了許多關于特立帕肽是否能夠改善骨折治療效果,促進脊柱融合的研究。但是都沒有得到有力證據來支持特立帕肽可改善骨骼愈合。

此次試驗是首個研究Romosozumab是否可以改善骨折治療效果的臨床試驗,但是,與特立帕肽試驗一樣,結果都是否定的。

首先,“促進骨形成”這個說法就容易導致和“促進骨愈合”產生誤解。

治療骨質疏松藥物的主要作用是調節病患部位的“重塑”環境,促使骨形成和骨吸收維持動態平衡(骨形成略高于骨吸收)。而在骨折和截骨手術中本來就不存在“重塑”的環境,因此也就必然不會有療效。

同樣,很多醫生都認為,抑制骨吸收藥物可能減緩骨折的治愈,這其實是錯誤的!抑制骨吸收藥物不會抑制愈傷組織(假骨質)的形成。在隨后的“重塑”過程中,愈傷組織替換板層骨的過程確實略有遲緩,但據說骨強度并沒有受到影響。

因此,川口主任呼吁,治療骨質疏松,一定要謹遵醫囑,謹慎用藥。

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